Izadi Jakintza»Izadi jakintza
Material genetikoaren aldaketak: mutazioak
LABURPENA: Material genetikoaren edozein aldaketari esaten zaio mutazio. Gene baten
egitura edo osakera kimikoa aldatzeak sortzen ditu zentzu hertsian mutazio esaten zaienak,
mutazio genikoak alegia, alelo desberdinak sortzen dituztenak. Kromosomen mutazioak kromosomen
morfologiaren aldaketak (egiturazko mutazioak) edo kromosoma kopuruaren aldaketak
(mutazio genomikoak) dira. Mutagenoak mutazio tasa gehitzen duten eragileak dira, eta fisikoak
edo kimikoak izan daitezke. Zelulek sistema entzimatikoak dituzte, DNAren aldaketak konpontzeko.
Minbiziaren garapenak ba omen du zerikusirik material genetikoaren aldaketekin.1902an, Hugo de Vries holandar botanikariak
Mendelen herentziari buruz gau lorean
egin zituen azterketen emaitzen berri
eman zuen. Haren iritzian, landare mota
horren herentzia ordenatua zen eta iragarri
egin zitekeen, ilarrean gertatzen zen bezala;
hala ere, agertzen zen batzuetan landare
horretan ezaugarriren bat, ez gurasoetan, ez
beste arbasoetan agertzen ez zena. De Vriesen
iritziz, ezaugarri horiek geneen aldaketen
ondorioz sortzen ziren, eta gene aldatu
batek sorrarazitako ezaugarria umeetara
transmititzen zen gero, herentziazko beste
edozein ezaugarri bezala. De Vriesek mutazio
deitu zien bat-bateko herentzia aldaketa
horiei, eta mutante aldaketa horiek izaten
dituzten organismoei.
Mutazio esaten zaio gaur egun material
genetikoaren aldaketa orori. DNAren osakeran
(nukleotidoen sekuentzian), DNAren
kopuruan edo DNAk gizabanakoaren
genotipoan duen antolamenduan izan daiteke
aldaketa.
Gametoetan edo gametoak sorrarazten
dituzten zeluletan izaten diren mutazioak
ondorengo belaunaldietara transmititzen
dira. Zelula somatikoetan izaten diren aldaketak
mitosi bidez sorturiko zelula alabetara
baizik ez dira transmititzen.
Mutazio motak
Mutazioak irizpide askoren arabera sailka
daitezke; adibidez, genetikaren aldetik nolako
jokabidea duten ikusita, bereizten dira:
mutazio gainartzaileak, beti adierazten baldin
badira, eta mutazio atzerakoiak, mutaziorik
izan ez duen aleloa (atzerakoia) ez
dagoenean baizik agertzen ez direnean.
Orobat sailka daitezke mutazioaren eramaile
den gizabanakoarengan duen eraginaren
arabera: kalterik egiten ez duten mutazioak,
mutazioak daramatzan gizanabakoari ez
onurarik ez kalterik egiten badiote; mutazioonuragarriak, mutazioak daramatzan gizabanakoari
onura baldin badakarkiote; eta
mutazio kaltegarriak, mutazioak daramatzan
gizabanakoari kalte egiten badiote.
Hauek dira mutazio kaltegarri nagusiak:mutazio patologikoak, gaixotasunak eragiten
dituztenak; mutazio teratologikoak, gaizki
eratutako organoak sorrarazten dituztenak;
eta mutazio hilgarriak, heriotza dakartenak.
Baina mutazioen sailkapen nagusia aldaketaren
nolakotasunaren araberakoa izaten
da. Irizpide horren arabera, honela sailkatzen
dira mutazioak:
1. Mutazio genikoak. Aldian behingo
mutazio ere esaten zaie. Genearen egitura
edo osakera kimikoa aldatzeak sortzen ditu.
Hauek dira zentzu hertsian mutazio, eta
beren eraginez izaten ditu gene batek alelo
desberdinak.
Ordezkapena (base bat aldatzea), txertatzea
(nukleotido bat eranstea) edo ezabapena
(nukleotido bat galtzea) dira mutazio
geniko nagusiak. Mutazioek eragina izan
dezakete orobat genearen zati luzeetan, eta
ehundaka edo milaka base erantsi edo ezabatu
ditzakete.
DNAk dituen aldaketek eragina izan
dezakete ala ez polipeptidoen sintesian.
Mutazio isila esaten zaio itzulitako aminoazido sekuentzian aldaketarik eragiten ez
duen ordezkapenari.
Kate polipeptidiko batean aminoazido
bat beste aminoazido baten ordez egoteak
kodoi zentzudun baten ordez beste kodoi
zentzudun bat jarri dela esan nahi du. Kasu
horretan, mutazio neutral bat izan daiteke,
baldin eta aminoazidoa aldatzeak ez badu
proteinaren funtzioa aldatzen; edo zentzu
okerreko mutazio bat izan daiteke, proteinaren
funtzioa aldatu egiten bada, eta, beraz,
mutazioa adierazten bada.
Kodoi zentzudun bat zentzurik gabeko
kodoi bihurtzeak geldiune bat sartzen du,
kate polipeptidikoaren bukaera bat osatu
gabe geldituko da, alegia. Zentzurik gabeko
mutazio bat da hori.
Aldian behingo ezabapen baten ondorioz,
edo base bat edo hiruren anizkoitza ez den
base kopuru bat eranstearen ondorioz,
sekuentzia osorik aldatzen da, irakurketa eremuaren
lerratzeaz. Mutazio horren ondoren
datozen kodoi guztiak aldatu egiten dira, eta
esanahia gal dezakete.
2. Mutazio kromosomikoak. Aberrazio kromosiko
ere esaten zaie; gene batean baino
gehiagotan dute eragina, eta, batzuetan,
gene askotan. Mutazio horiek, zitologiaren
bidez antzeman daitezkeenak, kromosomen
morfologiaren aldaketak izan daitezke (egiturazko
mutazioak), edo kromosoma kopuruaren
aldaketak (mutazio genomikoak).
Era askotakoak dira egiturazko mutazioak:
* Ezabapena. Kromosoma baten zati bat
galtzen denean gertatzen da. Galdutako
zatiak gene kopuru handia baldin badu,
mutazioa patologikoa izan daiteke, eta baita
hilgarria ere. Adibidez, gizakiaren 5 kromosomaren
ezabapenak “katuaren miaukaren
sindromea” sorrarazten du; sindrome hori
duten haurrek katu baten antzera aritzen
dira miauka, eta mikrozefalia izaten dute.
*. Alderantzizkatzea. Kromosoma baten
zatiak 180° biratzen du, eta zati horren gene
sekuentzia alderantziz gelditzen da kromosoma
normalarekiko.
*. Bikoizketa. Kromosoma zati bat errepikatzen
denean gertatzen da, eta gene berberen
kopiak sorrarazten ditu.
*. Translokazioa. Kromosoma zati baten
kokaleku aldaketa da. Homologoak ez diren
bi kromosomek zatiak trukatzen dituztenean,
edo kromosoma baten zatia beste kromosoma
bati atxikitzen zaionean gertatzen
da. Adibidez, Filadelfia kromosoma gizakian;
kasu horretan 22. kromosoma 9. kromosomaren
beso laburrera translokatzen da, eta
leuzemia mieloide kronikoa duten gizabanakoen
zelula somatiko batzuetan agertzen
da. Bi kromosomek bat egin eta kromosoma
bakarra sortzea edo kromosoma bat bitan
zatitzea translokazio mota bereziak dira.Mutazio genomikoen kasuan, kromosoma
kopuruaren aldaketak kromosoma batean
edo gehiagotan izan dezake eragina
(aneuploidiak), edo kromosoma multzo
osoen gainean (euploidiak); kasu batean
zein bestean, aldaketa hori neurriz gorakoa
edo neurriz beherakoa izan daiteke. Meiosia
bitartean kromosomak normal ez bereizi
izanean dute mutazio horiek jatorria.
Izaki mota diploide batean (2n), mutante
genomiko euploide batek kromosoma bakarra
izan dezake (n); orduan monoploidea dela
esaten da, eta monoploidia esaten zaio mutazio
horri. Izan ditzake baita ere 3 kromosoma
(3n), lau (4n), sei (6n), etab., eta orduantriploide, tetraploide, hexaploide, etab. esaten
zaie, eta, oro har, poliploide.
Mutazio aneuploideen ondorioz, gizabanako
batzuek kromosoma bat gehiago edo
bat gutxiago izaten dute. Monosomia (2n-1)
esaten zaio bi kromosoma homologo izan
ordez (izaki bizi diploideetan) kromosoma
homologo bakarra dagoenean; trisomia
(2n+1) esaten zaio hiru kromosoma daudenean;
tetrasomia (2n+2) lau daudenean,
etab.
Gizakian hainbat aneuploidia kasu ezagutzen
dira, adibidez: Down sindromea, 21.
kromosoman eragina duen trisomia; Patauren
sindromea, 13. kromosomaren trisomia;
Edwardsen sindromea, 18. kromosoman eragina
duen trisomia; Turnerren sindromea,
XO monosomia; Klinefelterren sindromea,
XXY trisomia; Y duplo sindromea, XYY trisomia,
etab.
Eragile mutagenoak
Izaki mota guztietan berezko mutazioak
izaten dira, baina oso maiztasun txikiz, itxuraz
kanpoko ezein eragile fisikok edo kimikok
parte hartu gabe. Mutazio eraginak kanpoko
eragile batek (eragile mutagenoak)
sorrarazten ditu, eta fisikoak izan daitezke,
irrada ionizatzaileak edo ultramoreak, edo
kimikoak izan daitezke, ioi bisulfitoak,
azido nitrosoa, etab. Mutageno bakoitzak
mutazio berezitasun bat du, alegia, “nahiago”
izaten ditu mutazio jakin batzuk –adibidez,
GC?AT trantsizioa (mota bereko base
aldaketa, purikoa purikoaren ordez eta pirimidinikoa
pirimidinikoaren ordez)–, eta
leku jakin batzuk “nahiago” izaten ditu orobat
gune beroak izeneko mutazioak.
Mutagenoek hiru era desberdinetara eragiten
dituzte mutazioak:
1. Baseen analogoak eranstea. Gai elkartu
kimiko batzuk hain dira DNAren base normalen
antzekoak, non, batzuetan, DNAri
erants dakizkiokeen base normalaren ordez.Gai elkartu horiek –baseen analogoak esaten
zaie–, ordezkatu dituzten baseen bestelako
parekatzeak izaten dituzte, eta, beraz, mutazioak
eragiten dituzte, nukleotido desegokiak
txertatzen baitira haien aurrean. Gai
elkartu horien adibide dira, besteak beste, 5-
bromouraziloa (timinaren analogoa)
AT?GC trantsizioa eragiten duena, edo 2-
aminopurina (adeninaren analogoa),
GC?AT trantsizioa eragiten duena.2. Okerreko parekatze espezifikoa. Mutageno
jakin batzuk ez dira DNAra sartzen,
baina baseak aldatzen dituzte, eta okerreko
parekatze espezifiko bat eragiten dute.
Horien artean aipagarriak dira eragile alkilanteak
–etilmetanosulfatoa, nitrosoguanidina
eta hidroxilamina–, baseei talde alkiloak
eransten dizkiotenak eta GC?AT
trantsizioak eragiten dituztenak. Era horretako
mutagenoak dira baita ere zitosinari
aminoa kendu eta urazilo bihurtzen dutenak
–ioi bisulfitoak eta azido nitrosoa–, eta,
uraziloa adeninarekin kidetuko denez, guaninarekin
kidetu ordez, C?T trantsizioa
eragiten dute.
Eragile tartekagarriak, proflabina edo ikridinazko
laranja, molekula lauak dira, base
pareak imitatzen dituzte, DNAren helize
bikoitzean tartekatzeko gauza dira, eta
nukleotido pare baten txertatzea edo ezabapena
eragiten dute.
3. Parekatze espezifikoa galtzea. Mutageno
kopuru handi batek base bat edo gehiago
hondatzen ditu, ezinezko bihurtzen du
parekatze espezifikoa, eta, horren ondorioz,
bikoizketa blokeatzen du. Baseak txertaturikbikoizketa desblokeatzeko, larrialditarako
sistema espezifiko bat jarri behar da martxan,
SOS sistema deritzana. SOS sistema
horren bidez konponduz gero, zelula ez da
hiltzen, bikoizketa blokeatuko balitz hil
egingo bailitzateke, baina bizirik irautearen
truke, mutagenesi maila jakin bat pairatu
beharko du zelulak. Beraz, baseak parekatzean
galerak sorrarazten dituzten mutagenoak
SOS sistemaren mende daude ekin ahal izateko,
bikoizketa blokeatuko luketen akatsak
sorraziko bailituzkete bestela. Mota horretako
mutagenoak dira, besteak beste, kartzinogeno
gehienak: irrada ultramorea, B
1
aflatoxina
eta bentzopirenoa (autoen
motorretako gai bat). Adibidez, B
1
aflatoxinak
leku apurinikoak sortzen ditu, gehitze
gai bat sortzen baitu guaninarekin. Akats
horrek abian jartzen du SOS sistema, sistema
horrek adenina bat txertatzen du leku
apurinikoaren aurrean, eta GC?TA transbertsio
bat sortzen du (base puriko baten
ordez base pirimidiniko bat ezartzea).
Konponketa mekanismoak
DNAren aldaketak bikoizketa akatsengatik, berezko kalteengatik eta giroko mutagenoek sorturiko hondamenengatik sortzen dira. Bikoizketan gertatzen diren akatsak zuzentzeko sistemez gainera, DNAren kalxidoteak era askotara konpontzen dituzten sistema
entzimatikoak dituzte zelulek.Sistema
horietako batzuek kalteak sor ditzaketen gai
elkartuak neutralizatzen dituzte, DNArekin
erreakziona dezaten baino lehen. Adibidez,
superoxidoaren dismutasa entzimak superoerroak hidrogenoaren peroxido bihurtzea
katalizatzen du, katalasak ur bihurtzen
duelarik hidrogenoaren peroxido hori.
Kaltea ezabatzea eta, gero, base normala
leheneratzea da beste konponketa era bat.
Adibidez, alkilo multzoko transferasak entzima
batzuk dira, eta etilmetanosulfatoa eta
nitrosoguanina bezalako mutagenoek guaninari
eransten dizkioten alkilo multzo
jakin batzuk kentzen dituzte.
Zatiketa bidezko konponketa orokorreko
sistemak DNAren helize bikoitzean garrantzi
handiko distortsioren bat sorrarazten
duen edozein akats ezagutzen du. uvrABC
endonukleasa deritzan endonukleasa batek
zatiketa bat egiten du, base pare batzuk
urrunago, akatsa duen basearen edozein
aldetan, eta 12 bat baseko kate soileko DNA
zati bat kentzen du. Hor gelditzen den hutsunea
I DNAren polimerasak konpontzen
du, eta DNAren ligasek lotzen dute.
DNAren helize bikoitzaren distortsioa
oso handia ez baldin bada, beste konponketa
sistema batzuk erabiltzen dira; adibidez,
AP endonukleasek AP lekuak (purinarik edo
pirimidinarik gabeko lekuak) ezagutzen
dituzte, eta pitzadura bat sorrarazten dute
fosfodiester loturak hautsi ondoren. Gero,
exonukleasa batek DNAren tarte bat kentzen
du, eta I DNA polimerasak eta DNA
ligasak zati hori konpontzen dute.
Okerreko parekatzeak konpontzeko sistema
gai da gaizki kidetutako baseak ezagutzeko,
kidetutako bi baseetatik desegokia zein den
erabakitzeko, kate sintetizatu berrian egon
behar baitu base desegoki horrek, eta orobat
metilatu gabeko adeninak (metilatu baino
lehen) GATC sekuentzia sintetizatu berrietan
sumatzeko, base desegokia bereizteko,
eta kate sintetizatu berria konpontzeko
azkenik.
DNAren bikoizketa akats blokeatzaile
baten eraginez gelditzen baldin bada, honela
konpon daiteke hori:
* Berkonbinazioz; akats blokeatzaileari
erreparatu gabe bikoizketak “jauzi egiten
duenean”, kate berrian hutsune bat utzirik,
Aber proteina (“ber” berkonbinazioa adierazteko)
deritzan proteina batek hutsune hori
betetzen du kontrako kate ahaidearekiko
berkonbinazioz, eta kate ahaideko hutsunea
konpontzen du azkenik.
* SOS sistema bidezko bikoizketaz; sistema
horrek behar diren baseak txertatzen
ditu akatsaren parean, nahiz askotan base
horiek desegokiak izan, eta bikoizketak hutsunerik
utzi gabe jarraitzen du.
Material genetikoaren aldaketak eta minbizia
Minbizia sortzen da faktore oraindik ezezagun
batzuk, zelula normalaren hazkundea
204erregulatzen dutenak, zelulek aintzat hartzen
ez dituztenean. Egoera normalean,
zelulak beharrezkoa denean bakarrik ugaltzen
dira; alegia, hazkundean ugaltzen dira,
eta, geroago, berrikuntza prozesu normalean
galdu diren zelulak berriz sortzeko (azala,
hesteetako mukia) edo prozesu traumatikoetan
galduak berriztatzeko (istripuak, gaixotasunak).
Zelulek autokontrol hori galtzen
dutenean, ugaldu egiten dira, pilatu, eta
tumor gaizto bat eratzen dute. Tumorrak
gotorrak izan daitezke (titi, umetoki, prostata,
urdail, birika, koloneko minbiziak), edo
minbizi sistemikoak (leuzemiak, linfomak,
gliomak). Tumor gehienak zelulen klonak
izaten dira, eta tumor zelula bihurtutako
zelula bakarretik eratorriak dira denak.Tumor gaiztoak, inguruko ehunak hartzeaz
gainera, organismoaren beste zati batzuetara
heda daitezke, hasierako tumorretik bereizi
eta linfa eta zirkulazio sisteman barrena
beste ehun batzuetara joan baitaitezke zelulak,
eta bigarren mailako tumorrak eratzen
dituzte orduan. Prozesu horri metastasi esaten
zaio.
Minbiziaren garapenak zerikusia du,
ustez, material genetikoaren aldaketekin.
Izan ere, arestian esan dugun bezala, tumor
gehienak zelula minbizidunen klonak izaten
dira, eta horrek esan nahi du zelulen tasunheredatu bat dela minbizia; horrez gainera,
zelula minbizidunetan kromosomen desegokitasunak
ageri dira (ezabapenak, translokazioak),
eta kartzinogeno edo kantzerigeno
gehienak ere (minbizia eragiten duten
eragileak: irrada ultramorea, irrada ioitzaileak,
tabakoaren kea eta gai kimiko asko)
mutagenoak dira.
Zelula eraldatuak aztertzerakoan (haztegietan
kantzerigeno baten eraginaren mende
utzitako zelulak), onkogene esaten zaion
gene multzo bat aurkitu da. Kokalekutzat
dituzten zelula eukariotoen gene normalen
antz handia dute onkogeneek. “Mutazioaren
teoriaren” arabera, geneen mutazioaren
ondorioz gene normalen adierazpenak gaizki
funtzionatzen duenean, orduan sortzen
da minbizia. Badirudi gene horiek zelularen
hazkundearen edo zelularen zatiketaren
kontrolean zerikusia duten proteina erregulatzaileak
kodetzen dituztela.
Animalietan tumorrak eragiten dituzten
birusak aurkitu izan dira, baina gizakiengan
birusek eragindako minbizi gutxi batzuk
baizik ez dira aurkitu. Birus horiek, kantzerigenoek
bezala aldaketak eragiten baitituzte
zelulen eraketa genetikoan, DNA birusak
izan daitezke, adibidez SV40 (ziminoetan
bakartutako papobirus bat, karraskarietan
minbizia eragiten duena), edo RNA erretrobirusak,Rousen sarkomaren birusa bezala
(oilaxkoetan tumorrak eragiten dituen birusa).
“Birusen teoriaren” arabera, era honetara
sor dezakete birusek minbizia:
1. Birusetako gene batzuek proteinak
kodetzen dituzte, eta proteina horiek metatzeak
zelularen hazkundearen kontrol mekanismoak
aldatzen ditu; adibidez, proteina
jakin bat, T handia geneak kodeturiko T
handia proteina, SV40 birusaren DNA beren
zelularen DNAn sartua duten karraskarien
zeluletan metatzearen eraginez, zelula horiek
minbizi zelulen modura jokatzen dute.2. Birusek onkogeneen bektore gisa
dihardute. Izan ere, tumorrak eragiten
dituzten erretrobirusen genoma askok birusek
izan ohi dituzten geneen bestelako geneak
dituzte, onkogene birikoak, irudian ikus
daitekeen bezala. Onkogene birikoek zelula
normalak minbizi zelula bihurtzeko gauza
diren proteinak kodetzen dituzte.Minbiziaren jatorriari buruzko bi “teoriak”,
mutazioarena eta birusarena, ez dira
elkarren kontrakoak. Izan ere, mekanismo
komunak proposatu izan dira mutazioz sorturiko
minbiziarentzat eta birusek sorturikoarentzat.
Mekanismo horietako baten
arabera, zelularen proteina erregulatzaile
baten hiperprodukzioari egotz dakioke eraldatze
neoplasikoa, hau da, zelulen hazkunde
kontrolik gabea.